United Kingdom Prospective Diabetes Study 24: A 6-year, randomized, controlled trial comparing sulfonylurea, insulin, and metformin therapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes that could not be controlled with diet therapy.United Kingdom Prospective Diabetes Study Group. Ann. Int. Med. 1998; 128: 165-75. |
Welche Therapieform hat das günstigste Wirkungs-Nebenwirkungs-Profil über 6 Jahre bei Patienten mit einem neuentdeckten Typ 2 Diabetes, welcher primär ungenügend mit Diät allein eingestellt werden konnte?
Multizenter randomisierte, kontrollierte Studie über 6 Jahre in 15 Zentren in Grossbritannien (United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS)
Subgruppe von 458 Patienten mit neuentdecktem Typ 2 Diabetes mellitus mit Nüchternblutzucker über 15 mmol/l oder symptomatischer Hyperglykämie während der initialen 3 Monate der Diättherapie (Gruppe des primären Diätversagens) und 1620 Patienten mit Nüchternblutzucker zwischen 6 und 15 mmol/l und ohne symptomatische Hyperglykämie unter einer diätetischen Therapie (Diätgruppe) aus 4075 Patienten im Alter von 25 bis 65 Jahren, welche zwischen 1977 und 1991 in die UKPDS eingeschlossen wurden.
Therapie mit Sulfonylharnstoffen (Chlorpropamid oder Glibenclamid), Insulin oder Metformin (falls Patienten adipös waren). Die Patienten wurden dreimonatlich kontrolliert.
Nüchtern Plasma Glukose und Insulin, Hämoglobin A1c, Körpergewicht und notwendige Therapie.
Patienten in der Gruppe des primären Diätversagens verglichen mit der Diätgruppe war jünger (50.10 vs. 53.8 Jahre), weniger adipös (BMI 26,1.6,0 vs. 27,6.5,1) hatten mehr Retinopathie (28 vs. 19%), tiefere Nüchtern Plasma Insulin Werte (82 vs. 93 pmol/l) und eine reduzierte Betazellfunktion (14 vs. 44% verglichen mit Normalpersonen). Nach 6 Jahren waren bei Patienten, welche Insulin erhielten, verglichen mit denjenigen unter oralen Antidiabetika, die Nüchternblutzuckerwerte tiefer, die HbA1c-Werte aber vergleichbar. Die mit Insulin behandelte Gruppe nahm aber deutlich mehr Gewicht zu (9,9 vs. 5,3 kg) und hatte mehr Hypoglykämien als die mit Sulfonylharnstoff behandelte Gruppe. Keine Gewichtszunahme (-1,3 kg) und die wenigsten Hypoglykämien (0-0,4%) verzeichneten adipöse Patienten, welche mit Metformin behandelt wurden. Die grösste Gewichtszunahme beobachtete man bei allen Patienten im ersten Jahr. Die Senkung des HbA1c war für Sulfonylharnstoffe und Metformin gleich (-2,0% respektive -1,9%). Für alle Therapieformen galt, dass die Blutzuckerkontrolle nach 6 Jahren in der Gruppe des primären Diätversagens schlechter war als in der Diätgruppe. Nur knapp die Hälfte dieser Patienten (48%) konnten ein HbA1c unter 8% erreichen. Mehr als die Hälfte der mit Ultralente behandelten Patienten benötigten zusätzlich Normalinsulin, und 66% der mit Sulfonylharnstoff behandelten Patienten benötigten entweder Metformin oder Insulin, um hyperglykäme Symptome zu korrigieren oder einen Nüchternblutzucker unter 15 mmol/l zu erreichen. Die durchschnittliche Insulindosis nach 6 Jahren betrug 36 E/Tag bei normalgewichtigen respektiv 53 E/d bei adipösen Patienten der primären Diätversager-Gruppe.
Weil eine initiale Insulintherapie mit mehr Hypoglykämien und einer stärkeren Gewichtszunahme assoziiert ist ohne eine bessere Blutzuckerkontrolle, scheint es vernünftig zu sein, zuerst eine Therapie mit oralen Antidiabetika zu beginnen und erst auf Insulin zu wechseln, wenn die Blutzuckerziele nicht erreicht werden können.
Die UKPDS ist die grösste je prospektiv durchgeführte Studie bei Typ- 2-Diabetikern, ähnlich dem DCCT beim Typ 1 Diabetes mellitus. Die wichtigsten Endpunkte der UKPDS, nämlich die Prävention von Spätkomplikationen des Diabetes, inklusive der Möglichkeit einer erhöhten Inzidenz von tödlichen Myokardinfarkten bei mit Sulfonylharnstoff oder Biganuiden behandelten Patienten (wie Daten von der University Group Diabetes Program 1975 vermuten liessen) werden im September veröffentlicht werden. Aus diesem Grund wurden die verschiedenen Behandlungsgruppen der UKPDS so lange als möglich als Monotherapie laufen gelassen, bevor ein zweites Medikament zugefügt wurde.
Es besteht eine gewisse Unsicherheit, ob bei Patienten, welche primäre Diätversager sind, eine Therapie mit oralen Antidiabetika adäquat ist oder ob eine sofortige Insulintherapie die bessere Therapieoption darstellt. Die Senkung des HbA1c war bei allen 3 Therapieformen gleich, und obwohl eine Insulintherapie mit einem tieferen Nüchternblutzucker vergesellschaftet war, war die Senkung des HbA1c nicht grösser. Dies lässt vermuten, dass bei einer Insulintherapie mit Ultralente oder Mischinsulinen die postprandialen Blutzuckerwerte schlechter sind. Obwohl natürlich mit steigenden Dosen von Normalinsulin, im Sinne eines Basis-Bolus-Systems, sich das HbA1c weiter absenken liesse, ist diese Therapie in der Praxis mit einer höheren Rate von Hypoglykämien verbunden. Das Ziel dieser Studie war es, den Nüchternblutzuckerspiegel unter 6,0 mmol/l abzusenken mit steigenden Dosen der primären Therapie bis zur Maximaldosierung. Falls der Nüchternblutzucker über 15,0 mmol/l oder der Patient über hyperglykäme Symptome klagte, war eine Eskalation der Therapie indiziert. Über 6 Jahre war ein Sulfonylharnstoffversagen von 60% zu verzeichnen. Die hohe Inzidenz von Hypoglykämien trotz suboptimaler Blutzuckerkontrolle und 3 monatlichen Kontrolluntersuchungen bei einem spezialisierten Diabetesteam zeigt, dass das Erreichen einer Normoglykämie mit den vorhandenen Therapieformen schwierig ist und durch die hohe Inzidenz von Hypoglykämien limitiert wird.
Korrespondenzadresse: Dr. R. Lehmann, Abteilung für Endokrinologie und Diabetologie, Universitätsspital, 8091 Zürich
