Anticoagulation in chronic nonvalvular atrial fibrillation: A critical appraisal and meta-analysis.Green C.J. et al. Can J Cardiol 1997; 13 (9): 811-815. |
Welchen Nutzen und welches Risiko hat die Antikoagulation mit Warfarin zur primären Hirnschlagprävention bei Patienten mit chronischem nicht-rheumatischem Vorhofflimmern?
Meta-Analyse mit gepoolten Daten von 5 randomisierten, kontrollierten Studien aus den USA, Kanada und Dänemark, welche zwischen Januar 1987 und August 1996 publiziert wurden.
Kanadische Gruppe von der University of British Columbia, Vancouver.
2415 erwachsene Patienten (1204 Behandelte, 1211 Kontrollen) mit chronischem oder intermittierendem Vorhofflimmern ohne Vorgeschichte von ischämischen zerebralen Ereignissen.
Das Zusammenfassen von Endpunkten mit unterschiedlicher klinischer Bedeutung in allen 5 Studien wird kritisiert. Die Erfassung von sogenannt weichen Endpunkten wird mit Hinweis auf die unzuverlässige Erfassung infolge diskreter Befunde, fehlender oder ungenügend beschriebener Blindung in 4 Studien und fehlender objektiver Überprüfung in Frage gestellt. Nutzen und Risiko werden beurteilt anhand einer Neugewichtung der "harten" Endpunkte (fatal stroke, major stroke, fatal bleeding, major bleeding). Sogenannt weiche Endpunkte wie moderate stroke, minor stroke, transient ischemic attack, systemic embolism und minor bleeding wurden in der Analyse nicht berücksichtigt.
Einerseits fatal stroke und major stroke (persistierendes neurologisches Defizit mit Verlust der Selbständigkeit), andererseits fatal bleeding und major bleeding (Hospitalisation nötig, Transfusion benötigt, intrakranielle Blutung).
Die Inzidenz von fatal stroke betrug 0.42 pro Jahr für Kontrollpatienten und 0.24 pro Jahr für die behandelten Patienten, eine nicht signifikante Differenz (p=0.35). Major stroke wurde durch Antikoagulation signifikant von 1.40 pro Jahr bei den Kontrollen auf 0.51 bei den Behandelten reduziert (p=0.002). Zur Verhinderung eines major stroke müssen somit 112 Patienten antikoaguliert werden. In der Warfarin-Gruppe traten 0.24 Episoden von fatal bleeding pro Jahr auf gegenüber keiner bei den Kontrollen. Dieser Unterschied war nicht signifikant (p=0.13). Warfarin führte zu einer signifikanten Zunahme der Episoden von major bleeding (2.58 pro Jahr gegenüber 0.58; p <0.001). Dies entspricht einer zusätzlichen Episode auf 56 behandelte Patienten.
Hinsichtlich der untersuchten, sogenannt objektiven Endpunkte erscheint der zu erwartende Nutzen der Antikoagulation fraglich. Die günstigere Beurteilung in den 5 Studien und in einer anderen Meta-Analyse wird weiter relativiert durch die Tatsache, dass ausserhalb randomisierter Studien die Blutungsrate unter Antikoagulation bekanntermassen zirka zweimal höher ist. Zudem war das Patientengut teilweise selektioniert.
Die Autoren kritisieren, dass die günstigen Resultate bei den antikoagulierten Patienten in anderen Studien durch Poolen von Endpunkten unterschiedlicher klinischer Relevanz zustande kamen und dass Endpunkte einbezogen wurden, deren Erfassung infolge methodischer Schwächen der Studienanlagen und geringer Befunde nicht zuverlässig sei. In ihrer Meta-Analyse versuchen sie nun den Nutzen der Antikoagulation nur anhand der sogenannt objektiven Endpunkte zu überpüfen. Da so durch Antikoagulation pro 1000 Patienten nur 11 tödliche oder schwere Hirnschläge verhindert, aber 20 tödliche oder schwere Blutungen zusätzlich verursacht werden, erscheint die Antikoagulation per Saldo als schädlich. Obwohl die hier berücksichtigten Endpunkte tatsächlich besser objektivierbar sind, ist die angewandte Gegen- überstellung problematisch. Die Hirnschlagereignisse waren entweder tödlich oder führten zu permanentem Verlust der Unabhängigkeit. Bei den Blutungen waren nur 2 tödlich, während die übrigen zwar behandelt werden mussten, aber in den meisten Fällen zu keinen bleibenden Schäden führten. Zudem werden Ereignisse nicht berücksichtigt (moderate stroke), welche bleibende neurologische Defizite verursachten und somit relativ zuverlässig erfassbar und klinisch durchaus relevant sind. An der Wirksamkeit der Antikoagulation zur Verhinderung von ischämischem Hirnschlag bei Patienten mit chronischem nicht-rheumatischem Vorhofflimmern (= Fragestellung der analysierten Studien) besteht kein Zweifel. Die korrekte Indikationsstellung beim einzelnen Patienten muss aber aufgrund einer Risikoabwägung erfolgen. Diese muss erstens die individuelle Risikoabschätzung einer Dauerantikoagulation einschliessen, wie z.B. erhöhtes Blutungsrisiko und Einstellbarkeit des korrekten INR-Werte. Zweitens muss auch das individuelle Hirnschlagrisiko beurteilt werden. Bekannte Risikofaktoren sind Alter über 70 Jahre, Diabetes, Hypertonie, durchgemachte Embolie, Vorhofgrösse und eingeschränkte Ventrikelfunktion. Jüngere Patienten, die in die Niedrigrisikokategorie fallen (z.B. sog. lone fibrillators unter 65 Jahren) werden somit eher nicht den Gefahren einer Antikoagulation ausgesetzt und statt dessen mit Aspirin behandelt. Bei Hochrisikopatienten hingegen sollte der Wert der Antikoagulation zur Verhinderung von Hirnschlägen nicht in Frage gestellt werden.
Korrespondenzadresse: Dr. D.E. Maurer, Dr. O. Bertel, Medizinische Klinik, Abteilung Kardiologie Stadtspital Triemli, 8002 Zürich
