The efficacy of Terazosine, Finasteride, or both in benign prostatic hyperplasia.Lepor H. et al.: N Engl J Med 355: 533539, 1996. |
Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit (Nebenwirkungen) von Terazosin (Hytrin˙¨ [= sympathischer a1-Adrenorezeptor-Blocker], Finasterid (Proscar˙¨ [= 5a-Reduktasehemmer] und deren Kombination in der medikamentösen Therapie von Patienten mit benigner Prostatahyperplasie (BPH).
Prospektive, doppelblind randomisierte, 4armige, Placebo-kontrollierte Multicenterstudie über 12Monate.
Multicenterstudie des "Department of Veterans Affairs (VA)" an 9Spitälern in den USA.
1229 Männer (45-80jährig) mit Symptomen einer BPH, AUA Symptom Score >8 (Der Symptom Score der Amerikanischen Gesellschaft für Urologie, bestehend aus 7Kriterien à 5Punkten, entsprechend folgendem subjektiven BPH-Beschwerden-Schweregrad: 1-7 = mild, 8-19 = mittelmässig, 20-35 = schwer; dieser ist nicht identisch mit dem "International Prostate Symptom Score" IPSS), objektivem maximalem Urinfluss von 4-15mls und Restharn unter 300ml.
Aufteilung in 4 doppelblinde Arme nach 4wöchiger einfach blinder Placebo-Phase: Arm 1: 2 Placebo (n=305), Arm 2: Terazosin [10mgd nach Startphase mit Dosissteigerung von 1 auf 10mg bis Tag15] und Placebo (n=305), Arm 3: Finasterid [5mgd] und Placebo (n=310), Arm 4: Kombination Finasterid und Terazosin (n=309).
AUA Symptom Score, maximaler Harnfluss (Uroflowmetrie).
82% (1007) der in die Studie eingeschlossenen 1229Männer haben nach 12Monaten ihre Medikamente immer noch eingenommen. 18% (222) haben die Medikamente abgesetzt. Bezüglich Gründe für Studienabbruch gab es in allen 4Armen, abgesehen von weniger Nebenwirkungen in der Placebogruppe, keine statistisch signifikanten Unterschiede. Impotenz und verminderte Libido traten jedoch in der Finasterid- und Kombinationsgruppe häufiger auf. Orthostatischer Schwindel dagegen war in der Terazosin- und Kombinationsgruppe häufiger. Die Terazosingruppe erreichte bereits nach 13Wochen ihren Nadir bezüglich Symptom Score mit einer statistisch signifikanten Score-Verbesserung um 6.1Punkten (16.2 auf 10.1), und der max. Harnfluss verbesserte sich um 2.7mls (von 10.5 auf 13.2mls; zwar statistisch ebenfalls signifikant, aber immer noch obstruktiv!). Die Finasteridgruppe erreichte ihren Nadir erst viel später und brachte gegenüber der Placebogruppe in dieser Population keine signifikante Verbesserung bezüglich Symptom Score und maximalem Harnfluss. Die subjektive Symptom-Score-Verbesserung in der Skala von 0 bis 35Punkten ergab nach 1jähriger Medikation bei einem Ausgangs-Score von durchschnittlich 16Punkten folgendes Bild bezüglich Placebo, Finasterid, Terazosin und Kombination: -2.6, -3.2, -6.1, -6,2Punkte. Die objektive maximale Harnflussverbesserung ab einem durchschnittlichen obstruktiven Peak Flow 10.5mls nach 1jähriger Therapie mit einer Medikamenten-Compliance von 94-98% lag in den 4Therapiearmen bei +1.4, +1.6, +2.7, +3.2mls.
Sowohl a-Blocker wie auch 5a-Reduktasehemmer sind sichere Medikamente und haben nur wenig Nebenwirkungen. Finasterid hat in dieser Studie statistisch keine bessere Wirkung als Placebo, während Terazosin statistisch (p<0.001) besser als Placebo abschneidet. Die Kombination aus Terazosin und Finasterid ist nicht effektiver als Terazosin allein. [Abgesehen von den höheren Kosten.]
Obwohl diese Studie bezüglich Design und Patientenanzahl statistischen Anforderungen genügt, steht sie im Widerspruch zu anderen Studien, was die Aussage bezüglich der Wirkung von Finasterid betrifft. Wieso besteht diese Diskrepanz? Die Metaanalyse aus 6 prospektiven, randomisierten Proscar-Studien mit total 2601Patienten (1) dokumentiert eine statistisch signifikante Wirkung für Finasterid bei grösseren Prostatae. Das durchschnittliche Prostatavolumen lag in der VA-Studie von Lepor bei 36.2ml, während die durchschnittliche Prostatagrösse in den 6 von Boyle ausgewerteten Studien (1) bei 58.7ml liegt - eine 50%ige Differenz! Proscar scheint also nur bei grossen Prostatae wirksam zu sein. Auch lässt sich der "AUA Symptom Score" nicht direkt mit dem von der WHO abgesegneten internationalen Prostata-Symptomscore (IPSS) vergleichen. Das Hauptproblem (bias) beim Vergleich der Therapie-Effizienz verschiedener BPH-Therapie-Studien liegt in der nicht klar definierten BPH-Definition: Unter "Prostatismus" wird eine Vielzahl irritativer und obstruktiver Konditionen subsumiert wie: Detrusor- und Sphinkterdysfunktionen, inkomplette Blasenentleerung, Druck-Fluss-Dysfunktionen, harnwegsinfektbedingte Entleerungsstörungen, Urinobstruktion, Harnverhalt und Hämaturie. Es ist evident, dass echte "BPH" nur ein Fall in dem terminologisch besser als "LUTS" (lower urinary tract dysfunction) bezeichneten "Prostatismus"-Topf ist. Eine echte subvesikale Obstruktion ist zudem ohnehin nur durch eine aufwendige und teure urodynamische Druck-Fluss-Messung zu diagnostizieren. Das Hauptdilemma der medikamentösen Therapie der BPH liegt in der nicht ohne invasive Prostatabiopsie vorhersagbaren Relation zwischen Drüsenepithel und Stroma (1:2 bis 1:5) innerhalb der Prostata. Das Konzept der 5a-Reduktasehemmer liegt in der Verhinderung des androgenabhängigen Drüsenepithelwachstums durch Blockade der Umwandlung von Testosteron zum biologisch aktiveren intrazellulären Metaboliten Dihydrotestosteron, was sich nach Langzeittherapie (erst nach über 6Monaten) in einer signifikanten Volumenreduktion eben vor allem bei grossen Prostatae äussert. Auf der anderen Seite wirken die adrenergen a-Blocker vor allem an der glatten Muskulatur innerhalb des Prostatastromas und im Blasenhalsbereich; also bei eher stromalen und nicht epithelialen Prostatahyperplasieformen. Aus diesem Grunde sind "non responders" ohne invasive Diagnostik, sprich Biopsie, nicht voraussagbar. Die Prostatagrösse als Therapiekriterium für den möglichen Einsatz von Finasterid geht aber sicher aus der zitierten Metaanalyse hervor. Generell sind die statistisch zwar signifikanten, generell aber enttäuschenden objektiven Uroflow-Verbesserungen der medikamentösen Therapie von wenigen mls dem immer noch geltenden "Goldstandard" der TUR-P (transurethralen Prostataresektion) mit durchschnittlich 125%iger Flow-Verbesserung gegenüberzustellen, selbstverständlich auch unter dem Aspekt der Nebenwirkungen und Gesamtgesundheitskosten. Des weiteren existieren bis heute noch keine prospektiven BPH-Medikamentenstudien, welche Langzeitverläufe über 3-5Jahre hinaus belegen. Wenn wir aber allenfalls Männer in früheren Stadien und gleichzeitig mit längerer Lebenserwartung behandeln werden, müssen wir mit Behandlungszeiten von 20 bis 30Jahren rechnen.
Korrespondenzadresse: Dr. F. B. Trinkler, Urologische Klinik, Universitätsspital, 8091Zürich
